浙江大學、四川大學：仿生珊瑚3D打印中空微針實現感染性創傷的智能響應治療

由于表皮創傷的普遍性和復雜性，許多傷口因處理不當、治療不及時、基礎疾病干擾等發展為慢性感染傷口，每年有超千萬患者正遭受創口感染帶來的困擾。在慢性傷口中，細菌與免疫系統之間的反復戰爭將致使組織壞死/愈合交替發生，極易在痂殼或肉芽組織下滋生潛在感染。這類隱匿感染不僅難以被及時診斷，其表面覆蓋的痂殼也阻礙了抗菌藥物的進入，增加了傷口治療的難度。因此，針對這類傷口內感染，其治療方案的關鍵在于：如何有效識別內部的隱匿感染、高效實現病灶的精準給藥以及減少新生組織的二次損傷。

據此，四川大學華西口腔醫院萬乾炳教授團隊從尖角珊瑚的形態結構和生理特點中獲得啟發，依靠高精度生物3D打印技術開發了一種負載智能水凝膠的中空多孔微針貼片，用于慢性傷口內潛行感染的快速指示、智能給藥、微創治療。相關工作 “Coral-inspired Hollow Microneedle Patch with Smart Sensor Therapy for Wound Infection" 發表于《Advanced Functional Materials》。浙江大學機械工程學院賀永教授，四川大學華西口腔醫院朱舟副教授為該論文的通訊作者，四川大學華西口腔醫院劉艷華博士為第一作者。

1. 高精度3D打印，助力微針制造及水凝膠加載
   

模仿尖角珊瑚多孔而堅硬的珊瑚礁殼，研究團隊首先確定了微針尖銳、多孔、中空的外形，保證其能夠穿透痂殼及肉芽組織。載藥智能水凝膠被灌注進入微針內部的空腔中，并借由微針表面的開孔均與外界連通，以幫助微針毛細吸收并儲存所接觸到的感染組織液。為保證微針具有強韌的機械性能，研究團隊選擇了生物相容性良好、機械強度較高、遇水不溶脹的聚己內酯類材料作為基材，通過甲基丙烯酰化改性使其滿足光固化3D打印的制造需求。通過摩方精密高精度3D打印（nanoArch® S130，精度：2 μm），將中空的微針陣列及其內部內貫通孔道直接打印成型，每一根微針都具有標化的外型尺寸和內部空間，且微針表面都具有形狀規則的方孔開窗以及用于放大毛細作用的凹槽導流道。微針內空腔同時也是智能水凝膠的容納空間：微針外殼打印完成后，通過其背部的孔道陣列，將負載抗生素的甲基丙烯酰化肝素復合水凝膠灌注入微針內腔，光交聯固化后再凍干即可獲得完整的智能微針貼片。

2. 診療一體水凝膠，實現感染可視化指示和自適應治療

微針貼片對傷口內感染的快速指示感知和有序抗菌治療依賴于微針內部所加載的載藥智能水凝膠。與珊瑚休眠過程類似，當未被激活時，微針內部的水凝膠呈干燥狀態而不具有釋藥能力。當微針刺入組織內并同時吸收到感染性滲出液時，疏松多孔的智能水凝膠將快速潮化并激活。該水凝膠將首先對膿液不同pH進行顯色，以指示傷口內細菌感染的階段并自適應地進行藥物控釋：若處于早期爆發階段，吸收酸性滲出液的智能水凝膠將快速降解以快速釋放足量藥物對抗感染；若處于遲發不愈階段，吸收堿性滲出液的水凝膠則會延緩自身降解時間以緩釋治療。此外，微針內智能水凝膠還能感知傷口好轉/滲出液減少的過程，逐漸放慢甚至停止藥物釋放。

3. 應用檢驗與探索

為評估治療效果，該仿生微針首先被用于直接對抗感染性細菌的生長。在體外抗菌治療效果檢驗中，仿生微針貼片表現出了優異的抗菌能力，能夠有效殺傷常見的感染性細菌。

在體內感染傷口的實際治療應用中，仿生微針貼片也展示出了符合預期的感染指示和治療效果。微針應用于慢性傷口治療，能夠有效刺穿痂殼或肉芽組織進入傷口內部，并對傷口內有無過量滲出液以及滲出液性質進行可視化指示。當應用于無感染傷口時，由于沒有過量滲出液的激活，微針貼片背部指示凝膠處于休眠狀態，意味著此類傷口無需額外抗菌治療。當應用于慢性感染傷口時，吸收堿性滲出液的微針被激活并變色顯示，此時微針應當被保留于傷口區域發揮抗菌作用。實驗顯示，加載有完整智能水凝膠的微針貼片能夠有效遏制傷口痂殼下的潛行感染，并顯著加速傷口的愈合進程。